CD8+ T细胞在适应性免疫应答中扮演着重要角色，它们通过T细胞受体（TCR）精准识别与感染、炎症及癌症的相关抗原，从而消除外界抗原【1-2】。然而，值得注意的是，CD8+ T细胞在不同的生理和病理条件下，展现出了极为显著的表型异质性【3】。近年来，单细胞免疫分析技术的迅猛发展为我们带来了海量的单细胞T细胞数据集以及与之配对的TCR信息【4】。为了全面深入地理解CD8+ T细胞在免疫系统中的多样化作用，将这些数据集进行整合并据此构建一个人类CD8+ T细胞的综合性参考图谱，已成为一项至关重要的任务。
近日，澳门·新葡萄新京6663鲁林荣团队与澳门·新葡萄新京6663爱丁堡大学联合学院刘琬璐团队以及腾讯AI Lab合作在Nature Methods杂志发表了文章，题为Integrative mapping of human CD8+ T cells in inflammation and cancer。同期，团队也在Nature Methods发表题为Human CD8+ T cell map with single-cell transcriptome and TCRαβ information的Research Briefings。
该研究开发了适用于图谱级别scRNA-seq数据的单细胞整合方法scAtlasVAE。利用该方法，研究团队建立了涵盖1,151,678个细胞的泛疾病人类CD8+ T细胞图谱。这些细胞来源于961个样本、68项研究，涵盖了42种不同的疾病状况，并配有完整的TCR信息。这一图谱不仅全面揭示了CD8+ T细胞的异质性，更为深入理解其在各种疾病情境中的作用提供了有力的支持。
利用这一参考图谱，该研究对癌症和炎症中人类CD8+ T细胞的表型异质性进行了全面且深入的分析。通过整合TCR克隆扩增和共享信息，我们揭示了不同亚型之间的潜在联系，并发现了它们可能存在的表型和功能转变。例如，我们的方法成功表征了三种不同的耗竭CD8+ T细胞亚型。这些亚型在癌症、自身免疫性炎症以及免疫相关不良事件（irAEs）中展现出了独特的转录组特征和克隆共享模式。
此研究的泛疾病人类CD8+ T细胞图谱与scAtlasVAE模型共同为基础科学家和临床研究人员提供了宝贵的资源。当与其他参考图谱相结合时，scAtlasVAE更成为了研究人员进行图谱规模scRNA-seq数据整合和跨图谱比较的强大工具。由于我们的图谱整合了来自多种疾病状况的CD8+ T细胞数据，因此在功能相关性和普遍性之间取得了较好的平衡。
展望未来，揭示TCRαβ库的功能多样性将对于进一步理解CD8+ T细胞的功能异质性及其与各种疾病的关联具有至关重要的作用。同时，对CD4+ T细胞的深入分析、单细胞水平的T细胞跨物种比较，以及整合T细胞与其他细胞类型之间的空间相互作用，都将为我们更加深入地理解T细胞在生理和病理条件下的功能异质性提供新的视角和思路。
澳门·新葡萄新京6663医学院鲁林荣教授，澳门·新葡萄新京6663爱丁堡大学联合学院刘琬璐研究员，腾讯AI Lab医疗首席科学家姚建华为本文通讯作者，澳门·新葡萄新京6663博士研究生吴利则，澳门·新葡萄新京6663爱丁堡大学联合学院博士研究生薛子为，为本文共同第一作者，腾讯AI Lab何冰、赵宇研究员，ZJE2021级生物信息学专业本科生赵炳康、李易诚也共同参与此课题，该项目也收到澳门·新葡萄新京6663汪洌教授的大力支持，项目获得了国家自然科学基金、腾讯AI Lab犀牛鸟专项研究计划的支持。
课题组介绍
鲁林荣团队主要从事T细胞生物学与自身免疫性疾病发病机制研究。在既往研究中揭示了胸腺T细胞阳性选择中TCR信号增敏新机制，发现Th细胞分化调控新途径，并率先将CAR-T技术应用到自身免疫性疾病治疗。在专业期刊如 Nature Immunology, Immunity, Nature Methods, JEM, PNAS，NAR和BLOOD 等杂志发表学术论文七十余篇。获国家基金委杰出青年、重点和原创探索项目等资助，入选中组部万人计划并获得浙江省自然科学奖一等奖。任爱丁堡大学荣誉教授，中国细胞生物学会免疫细胞分会副会长，中国免疫学会感染免疫学分会常委委员，Cellular and Molecular Immunology， Oxford Open Immunology等学术杂志编委。
1. Zhang, N. & Bevan, M. J. CD8+ T cells: foot soldiers of the immune system. Immunity 35, 161?168 (2011).
2. Collier, J. L., Weiss, S. A., Pauken, K. E., Sen, D. R. & Sharpe, A. H. Not-so-opposite ends of the spectrum: CD8+ T cell dysfunction across chronic infection, cancer and autoimmunity. Nat. Immunol. 22, 809?819 (2021).
3. Koh, C.-H., Lee, S., Kwak, M., Kim, B.-S. & Chung, Y. CD8 T-cell subsets: heterogeneity, functions, and therapeutic potential. Exp. Mol. Med. 55, 2287?2299 (2023).
4. Pai, J. A. & Satpathy, A. T. High-throughput and single-cell T cell receptor sequencing technologies. Nat. Methods 18, 881?892 (2021)
