2023年1月25日,澳门·新葡萄新京6663/良渚实验室王青青课题组在《Cellular & Molecular Immunology》在线发表“FXYD3 enhances IL-17A signaling to promote psoriasis by competitively binding TRAF3 in keratinocytes”研究论文,揭示皮肤角质形成细胞中的FXYD3分子受到IL-17信号的正向调控,并可通过促进IL-17信号形成放大炎症的正反馈,加剧银屑病进程。本研究发现了钠钾泵调节蛋白FXYD3在皮肤免疫稳态中的作用,并为银屑病治疗提供新的潜在靶点。
银屑病(psoriasis)俗称“牛皮癣”,是一种常见的慢性皮肤炎症性疾病,表皮的角质形成细胞与免疫细胞的互作是疾病进展的重要因素。白细胞介素17A(IL-17A)作为银屑病中关键的致炎因子,促进角质形成细胞产生炎症因子、趋化因子和抗菌肽,招募T细胞和中性粒细胞浸润至炎症部位。但是,IL-17A调控角质形成细胞促进炎症的分子机制仍待阐明。
FXYD3属于FXYD蛋白家族成员,是钠钾ATP酶β亚基的调节蛋白,在多种类型肿瘤如乳腺癌、前列腺癌中异常表达。王青青课题组之前的研究揭示,FXYD3能促进雌激素受体阳性的乳腺癌干细胞的维持和对他莫昔芬的耐药。有趣的是,课题组分析银屑病患者的临床样本发现,银屑病皮损部位FXYD3表达水平明显升高。经anti-TNF和anti-IL-17R等抗体类药物治疗的银屑病患者,其表皮细胞中FXYD3水平显著下调,提示FXYD3可能在银屑病进展中发挥重要作用。
课题组进一步利用咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型,发现表皮细胞特异性敲除FXYD3的小鼠皮肤中,炎症因子IL-6、IL-1β和趋化因子CXCL1、CCL20等显著减少,组织中免疫细胞浸润明显下降,疾病表型显著缓解。既往研究报道,TRAF3是IL-17信号中的负调控分子。本研究中课题组发现FXYD3能与IL-17R竞争性结合TRAF3,促进角质形成细胞中IL-17R-ACT1复合物形成,增强IL-17信号和下游NF-κB和MAPK信号激活。另一方面,IL-17A和TNF-α等能显著诱导FXYD3的表达上调,促进FXYD3与TRAF3结合,形成炎症的正反馈环路,加重银屑病进程。本研究的结果提示,FXYD3是角质形成细胞中IL-17A信号通路的关键调控蛋白,在皮肤炎症时异常高表达,靶向FXYD3可能是银屑病干预的潜在新策略。
本研究的分子机制模式图
澳门·新葡萄新京6663免疫学系2018级博士生杨文娟、生理学系2022级博士生何茹琨和浙大二院曲昊副主任医师为本文共同第一作者。澳门·新葡萄新京6663王青青教授、来利华副教授和夏梦副研究员为共同通讯作者。本研究得到上海交通大学王宏林教授、华东师范大学赖玉平教授、澳门·新葡萄新京6663满孝勇教授、王晓健教授和林文龙副教授支持与帮助,受到国家自然科学基金等资助。
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https://www.nature.com/articles/s41423-023-00973-7