成人每秒在骨髓中产生200万至300万个红细胞使得红细胞成为血液系统中数量最多的细胞，因此维持红细胞生成和稳态至关重要。红细胞生成增多可在多种条件下出现，包括基因突变、应激和肿瘤等。高原低氧导致红细胞生成增加造成高原红细胞增多症，严重影响高原居民的身体健康，然而高原低氧影响红细胞生成的机制有待进一步阐明。
2024年5月10日，澳门·新葡萄新京6663陆新江团队在《Nature Communications》杂志上在线发表题为“TFPI from erythroblasts drives heme production in central macrophages promoting erythropoiesis in polycythemia”的研究论文。研究阐述了高原红细胞增多症的新发病机理，同时揭示了凝血系统影响红细胞生成的特异性分子机制。
本研究组首先发现在高原低氧下人成红细胞中组织因子途径抑制物（TFPI）水平升高，并且成红细胞中的TFPI表达显著高于巨噬细胞，提示了成红细胞分泌的TFPI可能调控红细胞生成，进一步研究发现红系细胞特异性TFPI敲除抑制成红细胞的终末分化从而损害了红细胞生成（图1）。
图1 红系特异性TFPI敲除抑制成红细胞的终末分化
转录组测序结果提示红系特异性TFPI敲除导致巨噬细胞含卟啉复合物生物合成途径以及血红素合成途径下调，包含Fech在内的七种血红素合成酶含量降低。进一步研究发现巨噬细胞的血栓调节蛋白（Thbd）与TFPI存在相互作用，巨噬细胞特异性Thbd敲除会抑制红细胞生成。又证明MAPK信号介导TFPI/Thbd调控巨噬细胞血红素合成。此外，体外研究显示：TFPI阻断损害人类红细胞生成，能使高原红细胞增多症小鼠的红细胞比容正常化。
研究结果表明成红细胞分泌的TFPI在红细胞生成的调节中起重要作用，揭示了成红细胞和巨噬细胞之间的相互作用。靶向TFPI可能为治疗红细胞增多症带来新的希望（图2）。红细胞增多症在部分肿瘤比如肝癌、pacak-zhuang综合征中存在，对红细胞增多机制的深刻认识对于包括肿瘤病人在内的多重疾病诊治也具有重要意义。我国约有1200余万人生活在海拔超过2500米的高原地区，HAPC发病率高达5%-18%，且发病率随着海拔的升高而增加，高原红细胞增多症条件下骨髓的TFPI表达上调并参与红细胞生成，该研究为高原红细胞增多症的防治奠定了基础。
图2 成红细胞来源的TFPI作用于巨噬细胞促进血红素产生
澳门·新葡萄新京6663“百人计划”研究员陆新江、澳门·新葡萄新京6663医学院附属第一医院教授梁廷波和章琦为本文共同通讯作者；研究工作得到澳门·新葡萄新京6663脑科学与脑医学学院陈学群教授、杭州医学院应士波研究员等合作者的大力支持；澳门·新葡萄新京6663巴德年班学生马俊铠为第一作者，澳门·新葡萄新京6663医学院附属第二医院苏立达和宁波大学研究生冯林林为共同第一作者。此外澳门·新葡萄新京6663博士生李婧琳、商同瑶，助理研究员李艳伟，宁波大学研究生詹晓林、陈思颖，中国人民解放军西藏军区总医院潘丽医师，西藏藏医药大学旦增曲培副教授，杭州师范大学胡健饶等相关学者也做出重要贡献。本课题受国家自然科学基金、浙江省自然科学基金重点项目等资助。
陆新江课题组致力于研究应激条件下神经内分泌免疫的调控机制，聚焦高原低氧下造血干细胞的功能重塑以及在高原低氧相关疾病中的作用。课题组位于紫金港校区，因研究拓展需要，诚聘造血干细胞、细胞代谢和骨髓生理学等领域博士后1-2名。岗位要求：近3年内获博士学位，对科学探索有浓厚兴趣和创新思维，有较强的独立科研工作能力，富有团队合作精神。实验室提供优良的工作环境、科研平台和竞争性薪酬。有意向者请将个人简历和1-2篇代表作发送至luxinjiang@zju.edu.cn，题目请标注“博士后应聘”。
